Доктор медичних наук в. Гриневич.
Всі живі істоти на Землі - від рослин до вищих ссавців - підкоряються добовим ритмам. У людини в залежності від часу доби, циклічно змінюються фізіологічний стан, інтелектуальні можливості і навіть настрій. Вчені довели, що виною тому коливання концентрацій гормонів в крові. В останні роки в науці про біоритми, хронобіології було зроблено багато, щоб встановити механізм виникнення добових гормональних циклів. Вчені виявили в головному мозку "циркадний центр", а в ньому - так звані "годинникові гени" біологічних ритмів здоров'я.
Хронобиология - наука про добові ритми організму
У 1632 році англійський натураліст Джон Врен у своєму "Трактаті про трави" ("Herbal Treatise") вперше описав денні цикли тканинних рідин в організмі людини, які він, слідуючи терміноло гії Аристотеля, назвав "Гумор" (лат. humor - рідина). Кожен з "припливів" тканинної рідини, на думку Врена, тривав шість годин. Гуморальний цикл починався о дев'ятій годині вечора виділенням першої гумор жовчі - "сhole" (грец. cholе - жовч) і тривав до третьої ранку. Потім наставала фаза чорної жовчі - "melancholy" (грец. melas - чорний, chole - жовч), за якою йшла флегма - "phlegma" (грец. phlegma - слиз, мокрота), і, нарешті, четверта Гумора - кров.
Звичайно, співвіднести гумор з відомими нині фізіологічними рідинами і тканинними секретами неможливо. Сучасна медична наука ніякого зв'язку фізіології з містичними гумором не визнає. І все ж описані Врена закономірності зміни настроїв, інтелектуальних можливостей і фізичного стану мають цілком наукове підгрунтя. Наука, що вивчає добові ритми організму, називається хронобіології (грец. chronos - час). Її основні поняття сформулювати вали видатні німецький і американський вчені професори Юрген Ашофф і Колін Піттендріг, яких на початку 80-х років минулого століття навіть висували на здобуття Нобелівської премії. Але вищу наукову нагороду вони, на жаль, так і не отримали.
Головне поняття хронобіології - денні цикли, тривалість яких періодична - близько (лат. circa) дня (лат. dies). Тому що змінюють один одного денні цикли називаються циркадних ритмів. Ці ритми безпосередньо пов'язані з циклічною зміною освітленості, тобто з обертанням Землі навколо своєї осі. Вони є у всіх живих істот на Землі: рослин, мікроорганізмів, безхребетних і хребетних тварин, аж до вищих ссавців і людини.
Кожному з нас відомий циркадний цикл "неспання - сон". У 1959 році Ашофф виявив закономірність, яку Піттендріг запропонував назвати "правилом Ашоффа". Під цією назвою вона увійшла в хронобіології та історію науки. Правило говорить: "У нічних тварин активний період (неспання) більш тривалий при постійному освітленні, в той час як у денних тварин неспання більш тривало при постійній темряві". І дійсно, як згодом встановив Ашофф, при тривалій ізоляції людини або тварин у темряві цикл "неспання - сон" подовжується за рахунок збільшення тривалості фази неспання. З правила Ашоффа випливає, що саме світло визначає циркадні коливання організму.
Гормони і біоритми
Протягом циркадного дня (неспання) наша фізіологія в основному налаштована на переробку накопичених поживних речовин, щоб отримати енергію для активного денного життя. Навпаки, під час циркадний ночі поживні речовини накопичуються, відбуваються відновлення і "лагодження" тканин. Як виявилося, ці зміни в інтенсивності обміну речовин регулюються ендокринною системою, тобто гормонами. У тому, як працює ендокринний механізм управління циркадних циклами, є багато спільного з гуморальної теорією Врена.
Увечері, перед настанням ночі, в кров з так званого верхнього мозкового придатка - епіфіза виділяється "гормон ночі" - мелатонін. Це дивна речовина виробляється епіфізом тільки в темний час доби, і час його присутності у крові прямо пропорційно тривалості світлової ночі. У ряді випадків безсоння у літніх людей пов'язана з недостатністю секреції мелатоніну епіфізом. Препарати мелатоніну часто використовують як снодійних.
Мелатонін викликає зниження температури тіла, крім того, він регулює тривалість і зміну фаз сну. Справа в тому, що людський сон являє собою чергування повільнохвильовий і парадоксальною фаз. Повільноколивний сон характеризується низькочастотної активністю кори півкуль. Це - "сон без задніх ніг", час, коли мозок повністю відпочиває. Під час парадоксального сну частота коливань електричної активності мозку підвищується, і ми бачимо сни. Ця фаза близька до неспання і служить як би "трампліном" у пробудження. Повільнохвильовий і парадоксальна фази змінюють одна іншу 4-5 разів за ніч, в такт змін концентрації мелатоніну.
Наступ світлової ночі супроводжується й іншими гормональними змінами: підвищується вироблення гормону росту і знижується вироблення адренокортикотропного гормону (АКТГ) іншим мозковим придатком - гіпофізом. Гормон росту стимулює анаболічні процеси, наприклад розмноження клітин і накопичення поживних речовин (глікогену) в печінці. Не дарма кажуть: "Діти ростуть у сні". АКТГ викликає викид у кров адреналіну і інших "гормонів стресу" (глюкокортикоїдів) з кори надниркових залоз, тому зниження його рівня дозволяє зняти денний збудження і мирно заснути. У момент засипання з гіпофіза виділяються опіоїдні гормони, які мають наркотичну дію, - ендорфіни і енкефаліни. Саме тому процес занурення в сон супроводжується приємними відчуттями.
Перед пробудженням здоровий організм повинен бути готовий до активного неспання, в цей час кора надниркових залоз починає виробляти збуджуючі нервову систему гормони - глюкокортикоїди. Найбільш активний з них - кортизол, який призводить до підвищення тиску, частішання серцевих скорочень, підвищення тонусу судин і зниження згортання крові. Ось чому клінічна статистика свідчить про те, що гострі серцеві напади та внутрішньомозкові геморагічні інсульти в основному припадають на ранній ранок. Зараз розробляються препарати, що знижують артеріальний тиск, які зможуть досягати піку концентрації в крові тільки до ранку, запобігаючи смертельно небезпечні напади.
Чому деякі люди встають "ні світ, ні зоря", а інші не проти поспати до полудня? Виявляється, відомому феномену "сов і жайворонків" є цілком наукове пояснення, яке базується на роботах Жемі Зейцер з Дослідницького центру сну (Sleep Research Center) Стенфордського університету в Каліфорнії. Вона встановила, що мінімальна концентрація кортизолу в крові зазвичай припадає на середину нічного сну, а її пік досягається перед пробудженням. У "жайворонків" максимум викиду кортизола відбувається раніше, ніж у більшості людей, - в 4-5 годин ранку. Тому "жайворонки" більш активні в ранкові години, але швидше стомлюються до вечора. Їх зазвичай рано починає хилити до сну, оскільки гормон сну - мелатонін надходить у кров задовго до півночі. У "сов" ситуація зворотна: мелатонін виділяється пізніше, ближче до півночі, а пік викиду кортизола зрушать на 7-8 годин ранку. Зазначені тимчасові рамки суто індивідуальні і можуть варіювати в залежності від вираженості ранкового ("жайворонки") або вечірнього ("сови") хронотипів.
"Циркадний центр" знаходиться в головному мозку
Що ж це за орган, який управляє циркадних коливаннями концентрації гормонів у крові? На це запитання вчені довгий час не могли знайти відповідь. Але ні в кого з них не виникало сумнівів, що "циркадний центр" повинен знаходитися в головному мозку. Його існування передбачали і засновники хронобіології Ашофф і Піттендріг. Увага фізіологів привернула давно відома анатомам структура головного мозку - супрахіазматіческое ядро, розташоване над (лат. super) перекрестом (грец. chiasmos) зорових нервів. Воно має сигарообразну форму і складається, наприклад, у гризунів всього з 10 000 нейронів, що дуже небагато. Інша ж, близько розташоване від нього, ядро, параветрікулярное, містить сотні тисяч нейронів. Протяжність супрахіазматіческое ядра також невелика - не більше половини міліметра, а об'єм - 0,3 мм3.
У 1972 році двом групам американських дослідників вдалося показати, що супрахіазматіческое ядро і є центр управління біологічним годинником організму. Для цього вони зруйнували ядро в мозку мишей мікрохірургічним шляхом. Роберт Мур і Віктор Ейхлер виявили, що у тварин з функціонуючі супрахиазматичних ядром пропадає циклічність викиду в кров гормонів стресу - адреналіну і глюкокортикоїдів. Інша наукова група під керівництвом Фредеріка Стефана і Ірвіна Цукера вивчала рухову активність гризунів з віддаленим "циркадних центром". Зазвичай дрібні гризуни після пробудження весь час перебувають у русі. У лабораторних умовах для реєстрації руху до колеса, в якому тварина біжить на місці, під'єднується кабель. Мишки і хом'ячки в колесі діаметром 30 см пробігають 15-20 км за день! За отриманими даними будуються графіки, які називаються актограммамі. Виявилося, що руйнування супрахіазматіческое ядра призводить до зникнення циркадний рухової активності тварин: періоди сну і неспання стають у них хаотичними. Вони перестають спати протягом циркадний ночі, тобто в світлий час доби, і не спати циркадних вдень, тобто з настанням темряви.
Супрахіазматіческое ядро - структура унікальна. Якщо її видалити з мозку гризунів і помістити в "комфортні умови" з теплою живильним середовищем, насиченою киснем, то кілька місяців в нейронах ядра будуть циклічно змінюватися частота і амплітуда поляризації мембрани, а також рівень вироблення різних сигнальних молекул - нейротрансмітерів, передають нервовий імпульс з однієї клітини на іншу.
Що допомагає супрахіазматичному ядру зберігати таку стабільну циклічність? Нейрони в ньому дуже щільно прилягають один до одного, формуючи велику кількість міжклітинних контактів (синапсів). Завдяки цьому зміни електричної активності одного нейрона миттєво передаються всім клітинам ядра, тобто відбувається синхронізація діяльності клітинної популяції. Крім цього, нейрони супрахіазматіческое ядра пов'язані особливим видом контактів, які називаються щілинними. Вони являють собою ділянки мембран дотичних клітин, в які вбудовані білкові трубочки, так звані коннексіни. За цим трубочках з однієї клітини в іншу рухаються потоки іонів, що також синхронізує "роботу" нейронів ядра. Переконливі докази такого механізму представив американський професор Баррі Коннорс на щорічному з'їзді нейробіологів "Neuroscience-2004", що пройшли в жовтні 2004 року в Сан-Дієго (США).
По всій імовірності, супрахіазматіческое ядро відіграє велику роль у захисті організму від утворення злоякісних пухлин. Доказ цього в 2002 році продемонстрували французькі та британські дослідники під керівництвом професорів Франсіс Леві і Майкла Гастінгса. Мишам з зруйнованим супрахиазматичних ядром прищеплювали ракові пухлини кісткової тканини (остеосаркома Глазго) і підшлункової залози (аденокарцинома). Виявилося, що у мишей без "циркадного центру" швидкість розвитку пухлин у 7 разів вище, ніж у їх звичайних побратимів. На зв'язок між порушеннями циркадний ритміки і онкологічними захворюваннями у людини вказують і епідеміологічні дослідження. Вони свідчать про те, що частота розвитку раку грудей у жінок, які тривалий час працюють у нічну зміну, за різними даними, до 60% вище, ніж у жінок, що працюють в денний час доби.
Вартові гени
Унікальність супрахіазматіческое ядра ще й у тому, що в його клітинах працюють так звані часові гени. Ці гени були вперше виявлені у плодової мушки дрозофіли в аналогу головного мозку хребетних тварин - головному ганглії, протоцеребрумі. Вартові гени ссавців за своєю нуклеотидної послідовності виявилися дуже схожі на гени дрозофіли. Виділяють два сімейства годинних генів - періодичні (Пер1, 2, 3) і кріптохромние (Крі1 і 2). Продукти діяльності цих генів, Пер-і Кри-білки, мають цікаву особливість. У цитоплазмі нейронів вони утворюють між собою молекулярні комплекси, які проникають в ядро і пригнічують активацію годинних генів і, природно, вироблення відповідних їм білків. У результаті концентрація Пер-і Кри-білків у цитоплазмі клітини зменшується, що знову призводить до "розблокування" і активації генів, які починають виробляти нові порції білків. Так забезпечується циклічність роботи годинних генів. Передбачається, що вартові гени як би настроюють біохімічні процеси, що відбуваються в клітині, на роботу в циркадним режимі, але те, як відбувається синхронізація, поки незрозуміло.
Цікаво, що у тварин, з генома яких генно-інженерними методами дослідники видалили один з годинних генів Пер 2, спонтанно розвиваються пухлини крові - лімфоми.
Світловий день і біоритми
Циркадні ритми "придумані" природою, щоб пристосувати організм до чергування світлого і темного часу доби і тому не можуть не бути пов'язані зі сприйняттям світу. Інформація про світловому дні надходить в супрахіазматіческое ядро з світлочутливої оболонки (сітківки) очі. Світлова інформація від фоторецепторів сітківки, паличок і колбочок по закінченнях гангліонарних клітин передається в супрахіазматіческое ядро. Гангліонарні клітини не просто передають інформацію у вигляді нервового імпульсу, вони синтезують світлочутливий фермент - меланопсін. Тому навіть в умовах, коли палички і колбочки не функціонують (наприклад, при вродженій сліпоти), ці клітини здатні сприймати світлову, але не зорову інформацію і передавати її в супрахіазматіческое ядро.
Можна подумати, що в повній темряві ніякої циркадний активності у супрахіазматіческое ядра спостерігатися не повинно. Але це зовсім не так: навіть у відсутність світловий інформації добовий цикл залишається стабільним - змінюється лише його тривалість. У разі коли інформація про світло в супрахіазматіческое ядро не надходить, циркадний період у людини в порівнянні з астрономічними цілодобово подовжується. Щоб довести це, в 1962 році "батько хронобіології" професор Юрген Ашофф, про який йшла мова вище, на кілька днів помістив в абсолютно темну квартиру двох волонтерів - своїх синів. Виявилося, що цикли "неспання - сон" після приміщення людей в темряву розтягнулися на півгодини. Сон в повній темряві стає фрагментарний ним, поверхневим, в ньому домінує повільнохвильовий фаза. Людина перестає відчувати сон як глибоке відключення, він як би марить наяву. Через 12 років француз Мішель Сіффре повторив ці експеримен ти на собі і прийшов до аналогічних результатів. Цікаво, що у нічних тварин цикл в темряві, навпаки, скорочується і становить 23,4 години. Сенс таких зрушень в циркадних ритмах до цих пір не цілком ясний.
Зміна тривалості світлового дня впливає на активність супрахіазматіческое ядра. Якщо тварин, яких протягом кількох тижнів утримували в стабільному режимі (12 годин при світлі і 12 годин у темряві), потім поміщали в інші світлові цикли (наприклад, 18 годин при світлі й 6 годин у темряві), у них відбувалося порушення періодичності активного неспання і сну. Подібне відбувається і з людиною, коли змінюється освітленість.
Цикл "сон - неспання" у диких тварин повністю збігається з періодами світлового дня. У сучасному людському суспільстві "24 / 7" (24 години в добі, 7 днів у тижні) невідповідність біологічних ритмів реальному добового циклу призводить до "циркадних стресів", які, у свою чергу, можуть служити причиною розвитку багатьох захворювань, включаючи депресії, безсоння , патологію серцево-судинної системи й рак. Існує навіть таке поняття, як сезонна афективна хвороба - сезонна депресія, пов'язана зі зменшенням тривалості світлового дня взимку. Відомо, що в північних країнах, наприклад у Скандинавії, де невідповідність тривало сті світлового дня активного періоду особливо відчутно, серед населення дуже велика частота депресій і суїцидів.
При сезонної депресії в крові хворого підвищується рівень основного гормону надниркових залоз - кортизолу, який сильно пригнічує імунну систему. А знижений імунітет неминуче веде до підвищеної сприйнятливості до інфекційних хвороб. Так що не виключено, що короткий світловий день - одна з причин сплеску захворюваності на вірусні інфекції в зимовий період.
Добові ритми органів і тканин
На сьогоднішній день встановлено, що саме супрахіазматіческое ядро посилає сигнали в центри мозку, відповідальні за циклічну вироблення гормонів-регуляторів добової активності організму. Одним з таких регуляторних центрів служить паравентрикулярного ядро гіпоталамуса, звідки сигнал про "запуск" синтезу гормону росту або АКТГ передається в гіпофіз. Так що супрахіазматіческое ядро можна назвати "диригентом" циркадний активності організму. Але й інші клітини підкоряються своїм циркадних ритмів. Відомо, що в клітинах серця, печінки, легенів, підшлункової залози, нирок, м'язової та сполучної тканин працюють годинні гени. Діяльність цих периферичних систем підпорядкована своїм власним добовим ритмам, які в цілому збігаються з циклічністю супрахіазматіческое ядра, але зрушені в часі. Питання про те, яким чином "диригент циркадного оркестру" управляє функціонуванням "оркестрантів", залишається ключовою проблемою сучасної хронобіології.
Циклічно функціонуючі органи досить легко вивести з-під контролю супрахіазматі чеського ядра. У 2000-2004 роках вийшла серія сенсаційних робіт швейцарської та американської дослідних груп, керованих Юлі Шіблером і Майклом Менакер. В експериментах, проведених вченими, нічних гризунів годували тільки у світлий час доби. Для мишей це так само протиприродно про, як для людини, якій давали б можливість є тільки вночі. У результаті циркадная активність годинних генів у внутрішніх органах тварин поступово розбудовував ась повністю і переставала збігатися з циркадний ритмікою супрахіазматіческое ядра. Повернення ж до нормальних синхронним біоритмам відбувалося відразу після початку їхньої годівлі у звичний для них час неспання, тобто нічний час доби. Механізми цього феномена поки невідомі. Але одне ясно точно: вивести всі тіло з-під контролю супрахіазматіческое ядра просто - треба лише кардинально змінити режим харчування, почавши обідати по ночах. Тому суворий режим прийому їжі не порожній звук. Особливо важливо слідувати йому в дитинстві, оскільки біологічний годинник "заводяться" у самому ранньому віці.
Серце, як і всі внутрішні органи, теж має власну циркадний активністю. У штучних умовах воно виявляє значні циркадні коливання, що виражається в циклічному зміні його скорочувальної функції і рівня споживання кисню. Біоритми серця збігаються з активністю "сердечних" годинних генів. У гіпертрофованому серці (в якому м'язова маса збільшена через розростання клітин) коливання активності серця і "сердечних" годинних генів зникають. Тому не виключено і зворотне: збій в добової активності клітин серця може викликати його гіпертрофію з подальшим розвитком серцевої недостатності. Так що порушення режиму дня і харчування з великою ймовірністю можуть бути причиною серцевої патології.
Добовим ритмам підпорядковані не тільки ендокринна система і внутрішні органи, життєдіяльність клітин в периферичних тканинах теж йде за специфічною циркадний програмі. Ця сфера досліджень тільки починає розвиватися, але вже накопичені цікаві дані. Так, в клітинах внутрішніх органів гризунів синтез нових молекул ДНК переважно припадає на початок циркадний ночі, тобто на ранок, а поділ клітин активно починається на початку циркадного дня, тобто ввечері. Циклічно змінюється інтенсивність росту клітин слизової оболонки рота людини. Що особливо важливо, згідно добовим ритмам змінюється і активність білків, що відповідають за розмноження клітин, наприклад топоізомерази II α - білка, який часто служить "мішенню" дії хіміотерапевтичних препаратів. Даний факт має виключне значення для лікування злоякісних пухлин. Як показують клінічні спостереження, проведення хіміотерапії в циркадний період, відповідний піку вироблення топоізомерази, набагато ефективніше, ніж одноразове чи постійне введення хіміопрепаратів в довільне час.
Ні в кого з учених не викликає сумніву, що циркадні ритми - одне із основних біологічних механізмів, завдяки якому за мільйони років еволюції всі мешканці Землі пристосувалися до світлового добового циклу. Хоча чоловік і є високопріспособленним істотою, що й дозволило йому стати найчисленнішим видом серед ссавців, цивілізація неминуче руйнує його біологічний ритм. І в той час як рослини і тварини йдуть природного циркадний ритміці, людині доводиться набагато складніше. Циркадні стреси - невід'ємна риса нашого часу, протистояти їм вкрай непросто. Проте в наших силах дбайливо ставитися до "біологічним годинником" здоров'я, чітко дотримуючись режиму сну, неспання і харчування.
Не тільки тварини, а й рослини живуть за "біологічним годинником". Денні квіти закривають і відкривають пелюстки в залежності від освітленості - це відомо всім. Проте не кожен знає, що освіта нектару теж підпорядковується добовим ритмам. Причому бджоли запилюють квіти тільки в певні години - в моменти вироблення найбільшої кількості нектару. Це спостереження було зроблено на зорі хронобіології - на початку ХХ століття - німецькими вченими Карлом фон Фрішем і Ингеборгой Белінга.
У більшості людей рівень кортизолу в крові починає наростати з півночі і досягає максимуму до 6-8 години ранку. До цього часу практично припиняється вироблення мелатоніну. Приблизно через 12 годин концентрація кортизолу починає знижуватися, а через ще 2 години запускається синтез мелатоніну. Але ці тимчасові рамки досить умовні. У "жайворонків", наприклад, кортизол досягає максимального рівня раніше - до 4-5 години ранку, у "сов" пізніше - до 9-11 годин. У залежності від хронотипу зміщуються і піки викиду мелатоніну.
Якщо супрахіазматіческое ядро помістити в "комфортні" фізіологічні умови (лівий знімок) і записати електричну активність його нейронів протягом доби, то вона буде виглядати як періодичні наростання амплітуди розрядів (потенціалу дії) з максимумами кожні 24 години (права діаграма).
У лабораторних умовах для реєстрації рухової активності гризунів до колеса, в якому тварина біжить на місці, під'єднується кабель. За отриманими даними будуються графіки, які називаються актограммамі.
Гіпоталамус виділений рамкою на верхньому малюнку, зробленому з поздовжнього розрізу мозку людини. Супрахіазматіческое ядро лежить над перекрестом зорових нервів, через які воно отримує світлову інформацію з сітківки ока. Правий нижній малюнок - це зріз гіпоталамуса миші, пофарбований у синій колір. На лівому нижньому малюнку те ж саме зображення представлене схематично. Парні кулясті освіти - скупчення нейронів, які формують супрахіазматіческое ядро.
Мелатонін викликає засинання, а його коливання в нічний час доби призводять до зміни фаз сну. Секреція мелатоніна підпорядковується циркадний ритміці і залежить від освітленості: темрява її стимулює, а світло, навпаки, пригнічує. Інформація про світло у ссавців надходить в епіфіз складним шляхом: від сітківки ока до супрахіазматіческое ядра (ретино-гіпоталамічний тракт), потім від супрахіазматіческое ядра до верхнього шийного вузла і від верхнього шийного вузла в епіфіз. У риб, амфібій, рептилій і птахів освітленість може керувати виробленням мелатоніну через епіфіз безпосередньо, оскільки світло легко проходить через тонкий череп цих тварин. Звідси ще одна назва епіфіза - "третє око". Як мелатонін керує засипанням і зміною фаз сну, поки незрозуміло.
Воно здійснює свої функції, регулюючи вироблення гормонів гіпофізом і наднирковими, а також за допомогою безпосередньої передачі сигналу по відростках нейронів. Циркадні активність периферичних органів можна вивести з-під контролю супрахіазматіческое ядра, порушивши режим харчування - приймаючи їжу по ночам.